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NEJM综述l血钠紊乱病因 [复制链接]

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白癜风应该吃什么 https://m-mip.39.net/nk/mipso_6528069.html

CK原注解:在以往的译文中已经涉及电解质酸碱平衡紊乱的议题,如酸碱平衡紊乱评估、碱剩余的应用和乳酸酸中毒诊治,这些都是棘手的临床概念或临床问题(链接):

临床综述lNEJM-酸碱平衡紊乱的评估()**

疾病导论系列l尿崩症-诊断、鉴别、筛查和预防**

临床综述lNEJM-碱剩余在酸碱失衡中的诊断用途()**

临床综述lNEJM-乳酸酸中毒LacticAcidosis()/附UTD-二甲双胍和乳酸酸中毒

指南共识l低钠血症诊断和治疗临床实践指南-低钠血症的病理生理篇lESE/ESICM/ERBP-2**

指南共识l老年患者低钠血症的诊治中国专家建议(完整版)

内分泌医学史l钠钾泵的发现

住院患者血钠紊乱的情况似乎更为常见,此类水盐代谢紊乱和酸碱平衡的关系小一些,却是临床难点之一;深刻认识和理解其病因、后果,以及纠正紊乱过程的注意事项对每一位临床医生都极为重要。此文内容不仅仅涉及临床诊治的要点和注意事项,更重要的是帮助临床医生理解这一过程。此译文版本还包含四个与血钠紊乱相关的典型病例。

血钠紊乱

DisorderofPlasmaSodium

病因、后果和纠正

Causes,Consequnces,andCorrection

陈康编译

内容快速链接:

临床综述lNEJM-血钠紊乱:病因、后果和纠正()**

临床综述lNEJM-血钠紊乱-病因、后果和纠正()-病例补充材料**

核心图表:

细胞内外液溶质,以及水平衡和血钠浓度

星形胶质细胞与神经血管单元

严重低钠血症纠正的治疗与限制

严重高钠血症纠正的治疗与限制*

血钠浓度快速改变的后果

人类细胞生存于盐水环境,其健康度取决于细胞胞体对细胞外液盐分浓度的调节。通过调节水的摄入和排泄,渗透压调节系统多数情况会防止血钠浓度偏离正常水平(-mmol/l)。超出系统调节范围的絮乱会使细胞暴露于低张或者高张的液体中。此综述着重于血钠代谢絮乱的病因、后果及纠正的原则框架。

血钠浓度与细胞外渗透压

PlasmaSodiumConcentrationandExtracellularTonicity

血钠浓度影响细胞容积。“渗透压”描述的是血浆对细胞的作用--高渗使细胞收缩,低渗使细胞膨胀。高血钠常提示高渗透压;低血钠常提示低渗透压,但有些例外情况(如高血糖性低血钠、假性低血钠),本文未涉及。

血钠浓度,电解质与机体含水量

PlasmaSodiumConcentrationandtheElectrolyteandWaterContentoftheBody

细胞内外溶质浓度(渗透压)必须是一致的,这是由于水通道(水通道蛋白)使质膜具有水通透性。“钠泵”(Na+/K+–ATP

酶)通过主动转运,向细胞外排出钠离子,同时交换钾离子至胞内。尽管钠主要存在于细胞外、钾在细胞内,但体液被视为一个包含钠、钾和水的“单室”,因为渗透压梯度可通过水的跨细胞膜移动得到快速的改变。

同时,血浆中钠浓度应该等于总的体液中钠与钾浓度之和。这个假设性关联已通过Edelman

等人实物验证,验证通过使用同位素标记测量细胞内可交换性的阳离子和水。Edelman

和同事通过以下的公式描述此种关联:

Na+e:可交换钠,K+e:可交换钾,H20:水。公式中存在截距为-25.6;血钠浓度,与可交换(Na离子+K离子)与总体液量的比值的回归曲线不通过0

点,是因为不是所有可交换钠离子在溶液中都处于游离状态。大量的钠离子可以与蛋白聚糖这样一种阴离子大分子结合,蛋白聚糖其参与构成骨基质、结缔组织和软骨(图1)。软骨中的钠离子浓度大约为血浆中的两倍。高钠浓度所致的高渗透压(1mmol/l

浓度大约相当于40mmhg)使组织锁住大量水分,从而可经受住在锻炼时超过20,mmhg

的压力。

1.

细胞内外液溶质,以及水平衡和血钠浓度

血浆钠浓度根据体内钠和钾含量(比率的分子)与总体水(比率的分母)的比率来确定。这种浓度通过钠,钾和水的净外部平衡(摄入减去输出)以及溶液中游离的钠与骨、软骨和皮肤中的聚阴离子蛋白多糖结合的钠之间的内部交换而改变。

既然已知体内有大量的钠束缚于骨、软骨和结缔组织,可以假设这些组织为钠的储存库,可根据需要吸收或者释放钠。虽然早期证据支持“钠储存库”这一概念,但这一理论在之后的半个世纪没有得到支持,也没有继续研究下去。然而,在过去十年中,钠储存库的概念再次受到重视。高盐饮食的病人,钠在体内积累,但其似乎在没有改变血钠浓度、体重和细胞外体液量的情况下“消失不见”。在低钠血症纠正过程中,钠、钾和水平衡并不总能解释这一过程的血钠浓度改变。

皮肤中的蛋白聚糖作为钠储存库,其负电荷可以用来结合钠离子,以在对间质组织钠出现浓度差异时作出相应改变。大鼠试验表明,慢性低钠血症是比维生素D缺少更易导致骨质缺乏病因,并且骨中钠丢失高于钙丢失。慢性低钠血症中破骨细胞活性增加,这是由于钠离子的直接作用,或者可能是血管加压素对这些细胞的影响。

人类的慢性低钠血症与骨质疏松症和骨折相关。在极限耐力、持续数几个小时的田径赛事中,骨密度将有所下降,骨密度的显著下降与血钠浓度改变密切相关。

血钠浓度与渗透压的平衡

PlasmaSodiumConcentrationandTonicityBalance

Edelman

等人对其公式进行了简化:

血钠浓度因总钠+钾平衡总浓度(分子)和水量平衡浓度(

分母)

改变而改变(图1)。为了理解和粗略预测血钠浓度的变化,要考虑到饮食及静脉内液的总体渗透压,以及胃肠液、汗液及尿液的总体渗透压。如同血钠一样(血钠浓度由钠与钾的浓度决定),这些体液中的渗透压也是由钠与钾的浓度决定。

如果没有考虑同时存在的经尿丢失,不太可能准确预测静脉补液对血钠浓度影响。尿液的电解质浓度(钠+

钾)决定尿液对血钠浓度的影响,而非渗透压(包括电解质,尿素,葡萄糖)。当尿液电解质浓度比血浆的低时,尿液为低渗透压;这是由于尿液在一定程度上是由无电解质溶液组成,低渗尿液的排出可增加血钠的浓度。相反,当尿液电解质浓度高于血浆的时,尿液为高渗性;高渗尿的排出可降低血钠的浓度。

主要含尿素(蛋白质终产物)的等渗及高渗尿液可以几乎不包含电解质成分。由氮质血症、分解代谢、高蛋白饮食中恢复而产生并排泄的尿素,将会引起高钠血症,除非此时对已经丢失的游离水量进行补充。由于尿素可导致无电解质水排泄的增加,故其可用来治疗低钠血症。

钠与血

-

脑屏障

SodiumandtheBlood–BrainBarrier

钠可经由内皮细胞间隙,易于通过全身毛细血管膜。因此,在多数组织中血浆与组织液的钠浓度几乎一致,微小差异由血管内白蛋白引起。相比而言,颅脑毛细血管的内皮连接很紧密,由星形胶质细胞的足突所贴敷;由此形成血-

脑屏障可阻止钠的通过(图2)。(由于此血脑屏障主要对水通透)最终,血钠浓度的异常导致水进入或者离开脑组织。由于颅骨的限制,(可供)脑组织膨胀或者缩减的(空间)程度很小。

2.

星形胶质细胞与神经血管单元

颅脑毛细血管具有紧密连接,并且由表达水通道蛋白-4的星形细胞足突排列贴敷,使得它们对水可渗透但对钠不渗透。星形胶质细胞在空间和功能上与内皮细胞、神经元、周细胞和小胶质细胞相关,为大脑提供了抵抗由钠紊乱引起的渗透压变化的第一道防线。

血钠浓度的调节

RegulationofthePlasmaSodiumConcentration

由于血钠浓度影响脑的体积,所以大脑中存在细胞容量感受器不足为奇;容量感受器细胞可调节渴感和抗利尿激素的释放。渗透压感受器,更确切的应为张力性感受器,系下丘脑神经元在其细胞膜上表达的瞬时型感受器电位离子通道1(TRPV1)和瞬时型电位感受器离子通道5(TRPV5)。

瞬态电压感受器阳离子通道属于一个大分子家族。在果蝇的光感受器中首次发现,随后发现其是自然界许多感觉的感受器受体。比如TRPV

受体(又称辣椒素受体)介导的是辣椒素作用,辣椒素受体与摄取红辣椒时引起的灼烧感相关。TRPV1

是TRPV

受体家族的成员之一;是在突变的秀丽隐杆线虫中发现,这种突变体无需躲避高渗环境。在秀丽隐杆线虫突变种基因组中插入哺乳动物TRPV4

基因,可以恢复其正常的蠕虫行为。TRPV1

基因是单个渗透压感受器神经元正常工作的前提;缺乏TRPV1

和TRPV4

基因的基因工程老鼠渗透压调节异常。在人类中已经确认编码TRPV4

通道的基因多态性。TRPV4P19S

基因多态性阳性的健康老年人比阴性更易患轻度低钠血症。

渗透压调节正常时,当血钠浓度低于mmol/l,渴感及抗利尿激素释放均被抑制。在没有抗利尿激素时,尿液渗透压可降低至50mOsm/kg。典型西方饮食,日常尿液渗透压为mOsm

的病人,如平均每升尿液渗透压降低为50mOsm时可以产生18升尿(ml/h)。

尽管反应因人而异,抗利尿激素通常在血钠浓度高于mmol/l

时可被检测到,抗利尿激素的水平随着钠浓度的增加而呈线性增长。抗利尿激素也可因血循环量不足而分泌增加,或者有时在没有渗透性或者血流动力学刺激下也可“不适当”的异位性分泌。抗利尿激素分泌,可作用于肾集合管内侧主细胞基底外侧膜上的V2

受体。抗利尿激素使位于管腔膜附近的含有水通道的小泡镶嵌在管腔膜上,增加管腔膜上的水通道数量,从而增加水的通透性,由周围高浓度的髓质间隙吸收。当血钠浓度增高至大约mmol/l,抗利尿激素常常达到足够高的水平,从而导致最强的尿浓缩作用(大约在mOsm/kg)。血钠浓度高于mmol/l

时稀释尿的存在可能是由于抗利尿激素分泌不足(如神经源性尿崩症)或者肾对抗利尿无反应(如肾源性尿崩症)(见文末补充材料病例1)。

然而就算是完全性尿崩症(抗利尿激素完全缺失或者抗利尿激素完全无反应)也常常不会导致高钠血症,因为渴感会促使尿液丢失情况下的水量补给。如果难以获得水,或者病人年幼、年老、或虚弱而不能独自摄取水时,便可发生高钠血症。(CK注:或者渴感中枢破坏)

尿液最大程度的稀释可阻止低钠血症的发生,除非水摄入非常大(1L/h)(如精神分裂症患者强迫性喝水)或者尿量排出率非常低(吃的少大量喝啤酒的人)。除了这些情况下,低渗性低钠血症与机体稀释尿液能力的障碍相关——肾稀释功能区钠转运降低(大部分是由于利尿剂的使用),如抗利尿激素的作用,或者罕见的、遗传性抗利尿激素受体基因的激活突变。抗利尿激素的作用,以及肾素、血管紧张素、醛固酮和交感神经系统参与的因循环血量不足、抗利尿激素介导的低钠血症的神经体液性应答,这些因素会使血容量减少或者导致水肿的情况更为复杂(如心衰,肝硬化)。

很多低钠血症的病因具有可逆性--可通过治疗或者有自限性,比如血容量减少、药物治疗、皮质醇不足、恶心、疼痛和应激。一旦低钠血症的病因得以解决,对低血钠浓度反应的正常渗透压感受器将会阻止抗利尿激素的释放,最终导致尿液最大程度的被稀释、低钠血症得到纠正。

尽管在抗利尿作用持续存在下,给予抗利尿激素拮抗剂(又可称为“水利尿”或者“促水排泄剂”)同样也会稀释尿液。因此,抗利尿激素拮抗剂会增加血钠浓度;此类药物已经通过FDA批准,用来治疗因抗利尿激素不适当分泌综合征(SIADH)或者心衰引起的低钠血症。

尿钠与血钠浓度

UrinarySodiumandthePlasmaSodiumConcentration

尿钠排泄相对独立于血钠水平;尿钠水平的检测有助于鉴别SIAD

与低容量性低钠血症。钠的排泄是应答于血容量,血容量增加时排钠增加;血容量减少排钠减少。SIADH

引起的保水性使细胞外液量增加,从而导致即使在低钠血症情况下尿钠排泄的仍继续增加。

SIADH

时钠排泄的增加,虽然可以恢复细胞外液的正常容量,但是高渗性尿液的丢失也会加剧低钠血症。因此,治疗SIADH

不应该使用等渗溶液如0.9%

生理盐水或者林格乳酸盐液,因为输注的钠将会在较小尿量中排泄出(高尿钠),最终保留了无电解质水。这些后续变化在蛛网膜下腔出血的病人中也很常见;生理盐水可维持脑灌注,但神经损伤引起释放的抗利尿激素将会导致尿液浓缩(见补充材料病例2,另有译文)。

血钠浓度快速改变的病因

CausesofRapidChangesinthePlasmaSodiumConcentration

如果摄取或者灌注的水量超过肾脏排泄自由水的能力,血钠浓度将会迅速下降。如果摄取或者灌注大量浓缩盐溶液,或因促水排泄药物(抗利尿激素拮抗剂)或者渗透性利尿(主要原因是葡萄糖尿)引起大量无电解质液(水)丢失,而未即使补充时,血钠浓度将会迅速上升。丢失或者摄取大约3ml/kg体重的水将会改变大约1mmol/L的血钠浓度。

无论未经治疗的尿崩症、或者自发恢复的低钠血症、或使用抗利尿激素拮抗剂,这些情况所导致的尿液最大稀释都可引起血钠浓度提升达2.5mmol/L.h。在(假设)没有尿液水分丢失的情况下,1ml/kg

的3%

生理盐水将使血钠浓度提高1mmol/L。因此对于体重50kg

的女性而言,最大程度的排水性利尿与输注大约ml/h

的3%

生理盐水所致的血钠增加程度类似。

血钠浓度异常的后果

ConsequencesofanAbnormalPlasmaSodiumConcentration

极度低渗透压可使细胞膜破裂(肿胀);极度高渗透压可破坏细胞骨架(皱缩),导致DNA

损伤,最终细胞凋亡。在一定时间内,细胞通过调节细胞膜内溶质含量来维持其体积及生存。

自然界常见的有机渗透物质包括细胞内小分子物质(如谷氨酸盐、牛磺酸、肌醇);它们的浓度在改变时不会干扰细胞功能。低渗透压促使细胞通过容量敏感性通道释放有机渗透物质来降低细胞(内)渗透压;然而,同时出现的渗透物质累积转运体(osmolyte-accumulatingtransporters,如牛磺酸转运体、TauT

和肌酸转运体SMIT)表达下调。高渗时,TauT和SMIT表达上调。这些适应性变化使细胞内溶质浓度保持与低渗或者高渗时的渗透浓度(渗透压)一致,而细胞容量在小范围内波动。

虽然渗透性调节絮乱可影响所有细胞,但低钠或者高钠血症的临床表现主要是神经系统症状,血钠浓度在任何方向的快速变化均会导致严重的、永久的,甚至有时是致命性脑损伤(表1

-2,图3)。如果在几分钟内出现严重的高钠血症(如摄取大量盐溶液企图自杀),大脑迅速皱缩引起的血管损伤将引起颅内出血。突然出现的低钠血症所致脑肿胀,会使颅内压增加,脑血流量受损,有时可发生疝(图3)。为保证生存,脑中有机渗透物质会发生适应性改变,但同时也会引发相应症状。例如在急性低钠血症中,谷氨酸盐作为兴奋性神经传导物质的适应性释放,可增加癫痫发作敏感性;慢性低钠血症时,神经末梢递质消耗可引发一些神经系统症状。

1.

严重低钠血症纠正的治疗与限制

*

严重低钠血症是值血钠浓度低于mmol/l。在(假设)无尿液水丢失时,1ml/kg

量的3%

盐水可提升大约1mmol/l的血钠浓度。

?渗透性脱髓鞘综合征发生于正常摄水的低钠血症门诊病人血钠快速上升,或者病程大于等于2

天发生低钠血症的住院病人血钠浓度快速上升时

表2.严重高钠血症纠正的治疗与限制*

*严重高钠血症定义为血浆钠浓度高于mmol/L。在没有尿液水损失的情况下,每Kg体重3ml无电解质水将使血浆钠浓度降低约1mmol/L。

星形胶质细胞的足突包绕脑毛细血管和神经细胞,其可表达水通道蛋白(如水通道蛋白-4)保证了水可以通过血-

脑屏障。星形胶质细胞保护神经细胞免于渗透压应激;作为低渗性应答,牛磺酸由细胞-细胞转运至星形胶质细胞,从而维持神经细胞体积,而星形胶质细胞(自身)发生膨胀。

转运后的24h

到48h

之内,星形胶质细胞通过排出有机渗透物质而恢复体积,但这将导致星形胶质细胞在血钠浓度快速纠正时易受损。由于(有机渗透物质)转运蛋白的下调,脑中有机渗透物质的恢复需要一周或者更久。因此,低钠血症快速的纠正,对缺乏有机渗透物的星形胶质细胞来说是一种高渗性应激,可触发细胞凋亡、破坏血-

脑屏障,最终发展为脑脱髓鞘病。动物实验表明(见补充材料病例3,另有译文),补充肌醇可避免脑脱髓鞘病的发生(低钠血症快速纠正后12

到24h),其作用主要是通过降低血钠浓度来避免纠正速度过快;也可补充二甲胺西环素,可阻止胶质细胞肿胀的进一步加重。

慢性低钠血症快速纠正后导致的脑损伤表现为双相病变(biphasicillness),称为渗透性脱髓鞘综合征(osmoticdemyelinationsyndrome):起初症状减轻,随后逐渐出现新的神经系统症状。渗透性脱髓鞘综合征临床表现广泛多样,包括癫痫、行为异常、运动障碍。最严重的病人发生“闭锁”、不能行动、说话和吞咽,这是因为脑桥中央脱髓鞘的缘故。尽管渗透性脱髓鞘病可导致永久的伤残或死亡,但多数病人——甚至是需要呼吸机支持的病人——身体机能可能完全恢复。急性高钠血症也可导致脑脱髓鞘,但没有渗透性脱髓鞘病的双相临床病程(图3)。

慢性高钠血症和慢性低钠血症一样可导致可逆性脑病。尤其在婴幼儿中,为适应慢性高钠血症而(在细胞内)增加的有机渗透物质会缓慢丢失。因此,慢性高钠血症通过补液快速纠正,将会引起癫痫和囟门膨出,这提示出现脑水肿(图3)。

3.

血钠浓度快速改变的后果

低钠和高钠血症的快速发生或者迅速纠正均会引起脑损伤。血钠水平的快速上升(无论是急性高钠血症还是慢性低钠血症得到快速纠正)可引起渗透性脱髓鞘病。在儿童,脑水肿是急性低钠血症或者慢性高钠血症迅速得到纠正后的一个并发症。

轻微偏离正常范围的血钠浓度甚至会增加死亡风险,但是与血钠浓度异常相关的死亡,很少与神经系统的并发症相关。导致血钠异常的相关疾病(病因)才是死亡率增加的原因,且长期渗透压紊乱也会引起非神经系统的不良后果;观察性研究表明,就纠正住院患者低钠血症可降低死亡率。细胞为适应低钠血症而排出有机渗透物,如牛磺酸和肌醇,本身具有抗氧化损伤的保护作用。大鼠慢性SIADH

的实验模型表明,长期低钠血症会造成性腺功能减退、体脂下降、骨骼肌肌肉减少症和心肌病。

血钠浓度絮乱的纠正

CorrectionofanAbnormalPlasmaSodiumConcentration

临床医生在对待低钠或者高钠血症病人时应及时处理急性紊乱导致的急症危险,同时也应该注意过度纠正的潜在性危害。血钠浓度迅速降低或者迅速上升,或者导致严重症状是进行积极干预的指证。治疗应该在加强(频繁)监测血钠浓度水平的指导下进行,而不是仅仅通过公式得出。

致命性脑肿胀---低钠血症引起的罕见并发症,也是临床医生最为

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