罕见病·科普
林林现在一岁三个月，3个月内吃母乳，看起来很健康，百日照上虎头虎脑，妥妥的一枚小帅哥。3个月以后添加奶粉，林林越来越不对劲，开始是厌食，吐奶，哭闹不安，睡眠时好时坏，精神很差，懒洋洋的。6个月时发热，抽搐，去医院检查发现血液白细胞增高，喉咙充血，怀疑上呼吸道感染引起了高热惊厥，吃了几天消炎药后好转。到7个月，林林还不会坐，身体软软的，嗓子总有呼噜声，有白色痰液，睡醒后会吐一些白色粘液，这样持续吐了一周左右。8个月时住院检查，把医生和全家人吓了一跳，血清谷丙转氨酶多，血氨多，脑磁共振扫描显示脑发育不好。
随后，医院给林林做了全面检查，血液氨基酸和酰基肉碱谱正常，尿中尿嘧啶及乳清酸增高，提示林林患尿素循环障碍，做了一次基因分析却没有发现问题。医生告诉家长林林患的是遗传病？父母两家都没有遗传病呀？到底什么病在折磨着孩子？为什么林林病了？能治好吗？林林一家来京就医，确认林林高氨血症、肝损害、发育落后，经过进一步基因分析，发现林林SLC25A15基因缺失了一小段，正是这个缺陷，引起了高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症综合征（HHH综合征），林林发生了尿素循环障碍。医生安慰家长HHH综合征虽然严重，但是可防可治！经过低蛋白饮食、精氨酸、保肝等治疗后，林林好转了。但是，肝功能还是时好时坏，食欲很差，因为要限制肉、蛋、鱼虾等高蛋白食物，林林营养不足，容易疲劳。到了入托年龄，不仅仅吃饭成了问题，老师反映林林学习困难，总是困倦。3岁半时，林林做了肝移植，手术后肝功能很快恢复正常，胃口大开，可以正常吃饭，体力明显提高，学习能力很强。今年林林6岁，已经报名入学，可以跟其他小朋友一样生活，一家人非常开心。母亲怀了二娃，羊水细胞基因分析显示胎儿没有SLC25A15基因缺失。林林很期待升级哥哥。挫折是人生的老师，每个人一生都会经历各种困难，尤其是疾病。林林一家亲身体验了罕见遗传病的艰难，一步一步勇敢面对，走出困境，普通而伟大的家庭！林林一定会是个模范哥哥。人体内的氨主要是肠道细菌分解外源性蛋白质产生的垃圾，部分由人体内氨基酸分解代谢产生，因此血氨是体液中的成分之一。人体清除氨的主要方式是在肝脏内通过尿素循环合成尿素，由肾脏排泄出体外。当肝脏尿素循环障碍，血氨清除障碍，不能正常转变为尿素而在体内堆积，会造成高氨血症，引起神经细胞、肝细胞中*，导致脑损害、肝损害，严重时致死。
高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症综合征，HHH综合征，又称鸟氨酸转移酶缺乏症，于年被首次报道，为常染色体隐性遗传病，是尿素循环代谢障碍中罕见的疾病。
发病机制
鸟氨酸是一种碱性氨基酸，可从饮食中摄入，也可由内源性精氨酸在精氨酸酶的作用下转化而来。在尿素循环过程中，细胞质中的鸟氨酸在鸟氨酸转移蛋白1的作用下可再次进入线粒体内进行下一轮的尿素循环。由于SLC25A15基因突变导致鸟氨酸转移蛋白1功能缺陷，线粒体内鸟氨酸含量下降，血中鸟氨酸浓度升高；线粒体内的鸟氨酸缺乏不能与氨甲酰磷酸反应，堆积的氨甲酰磷酸通过旁路途径生成乳清酸，还可与赖氨酸结合形成同型瓜氨酸，导致同型瓜氨酸的增高；另外，尿素循环受阻，造成高氨血症，引起脑损害及肝损害。
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临床表现
HHH综合征以神经系统症状为主，约12%的患者在新生儿期发病，以呕吐、拒食、抽搐、嗜睡、昏迷、呼吸困难和肝损害为主要表现。约88%的患者属晚发型，可表现为急慢性脑病、智力运动落后或倒退、癫痫、共济失调、强直痉挛、学习障碍、行为异常等，亦可合并肝脏增大、肝功能损害。常因摄入高蛋白食物、发热、退热药物、饮酒等诱发急性肝性脑病。
诊断
HHH综合征诊断困难，各个年龄患者均缺乏特异性症状与体征，需依靠实验室检查才能诊断。1.实验室检查：典型表现为血氨增高，肝功能损害，血鸟氨酸、尿同型瓜氨酸升高，血浆谷氨酰胺、尿素循环中间产物和乳清酸增高。部分患儿表现不典型，血氨不高，氨基酸谱正常，或经低蛋白饮食、使用排氨药物后出现假阴性结果。2.基因分析：SLC25A15双等位基因突变。3.其他检查：一些患者头颅CT、MRI检查可见脑部异常，轻度脑萎缩，白质改变，硬膜下出血，内囊改变和钙化，脑水肿。
治疗
急性期治疗：同其他类型尿素循环障碍，降氨，保护大脑、肝脏等重要脏器。长期治疗：（1）限制天然蛋白质的摄入，以碳水化合物和脂肪的形式提供能量，并保证其他营养素供应。（2）降氨治疗，瓜氨酸或精氨酸、苯甲酸钠、苯丁酸钠，将血氨维持在正常水平。（3）肝移植是有效的根治方法，可以改善尿素循环，提高生存质量。
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预后及预防
HHH综合征患者的预后与发病年龄、病情轻重及治疗开始时间的早晚有关，发病愈早预后愈差，早期肝移植可显著改善预后。对于患者家族成员，应进行疾病基因携带者筛查，给予遗传咨询。母亲再生育时应进行胎儿的产前诊断。严重遗传病不仅给患儿带来巨大的痛苦，也给家庭和社会带来了沉重的精神、经济负担，精准治疗、优生优育尤为重要！每个宝宝是家庭的希望，家长们都希望孩子一生健康平安，但是，每个人可能会面对各种疾病，需要理解疾病，努力战胜疾病！参考文献：[1]关函洲，杨艳玲.高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症综合征[M]//杨艳玲.从病例开始学习遗传代谢病.北京：人民卫生出版社，：-.[2]关函洲，丁圆，李东晓，等.高鸟氨酸血症-高氨血症-高同型瓜氨酸尿症综合征三例诊疗研究[J].中华儿科杂志,,55(6):-.[3]刘丽.高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症[M]//顾学范.临床遗传代谢病.北京：人民卫生出版社，：97-.
我是杨医生，不负医学不负卿
医院儿科教授、博士生导师兼任：北京医学会罕见病分会遗传代谢病学组组长、儿科分会内分泌遗传代谢学组副组长；中华医学会儿科分会临床营养学组副组长、内分泌遗传代谢学组顾问；中华预防医学会出生缺陷预防与控制专委会常委、新生儿筛查学组副组长；中国出生缺陷干预救助基金会儿童遗传代谢病专家委员会副主任委员；中国医师协会临床遗传学组委员，青春期医学专业委员会临床生化学组副组长；中国医师协会儿科分会神经修复学组副组长；中国医师协会检验医师分会线粒体疾病检验医学专家委员会副主任委员。亚洲遗传代谢病学会理事。研究方向：遗传代谢与内分泌疾病的诊断与治疗
