急性缺血性卒中早期梗死体积增大的影响因素 [复制链接]

来源：国际脑血管病杂志,,28(04):-.

急性缺血性卒中(acuteischemicstroke,AIS)致死致残率高，严重影响中老年人的生活质量。AIS的早期治疗主要在于使闭塞血管及时再通，恢复缺血组织灌注和限制梗死增大。梗死体积可反映神经功能缺损程度[1]、作为选择治疗方法的工具或手段[2,3,4]以及预测临床转归[5,6]，较小的梗死体积可为患者争取更多的治疗机会和更好的转归。研究显示，接受溶栓治疗的患者早期神经功能恶化的影像学预测因素主要是梗死体积增大而非出血[7]。早期梗死体积增大能预测卒中发病后3个月时的转归不良[8,9]，这可能是部分血管内治疗患者成功再灌注后未能获得良好转归的原因[9]。因此，限制早期梗死增大有助于AIS患者获得良好转归。血管再通是限制梗死增大的最佳方法，但成功再通后仍可能出现梗死增大[9,10]，且部分患者由于错过时间窗或医疗条件限制无法接受血管再通治疗，因此，现就血管再通治疗外影响早期梗死增大的因素进行综述，期望有助于医生及时评估梗死增大风险并采取相应的干预措施。

1　早期梗死增大检测的时机和方法

严格地说，早期梗死增大即早期影像学随访显示的梗死病灶与初始梗死病灶的差异。目前对于"早期"的定义在各研究之间并不统一，从发病后24h到发病后1个月内不等，但大多数是指发病后1周内；初始病灶检测时机通常在入院时或治疗后即刻，均在发病后24h内。AIS发病后1周内病变扩展包括梗死体积增大和继发性水肿引起的解剖变形[11]，加之存在弥散加权成像(diffussion-weightedimaging,DWI)病变逆转和表观弥散系数(apparentdiffusioncoefficient,ADC)假正常化现象[12]，使得梗死病灶的随访检测变得复杂。虽然部分学者试图区分梗死和水肿[11]，但目前尚无明确方法能完全将二者区分开。另外，只有极少部分患者存在DWI病变逆转和ADC假正常化现象[12]。因此，目前多数研究都将梗死增大定义为随访扫描与基线扫描之间病灶体积或范围的差异，并未严格区分水肿。

检测梗死病灶的影像学方法在不同时机和不同研究之间存在着差异。通常以DWI图像上的弥散受限区域以及CT灌注成像(CTperfusionimaging,CTP)或磁共振灌注加权成像(perfusion-weightedimaging,PWI)图像上平均脑血流量低于正常对侧30%的区域作为初始梗死病灶[3,13,14,15,16]。随访影像学方法包括DWI、液体衰减反转恢复序列(fluid-attenuatedinversionrecovery,FLAIR)以及CT平扫。病灶检测方法包括评估影像学病灶体积绝对值的定量方法以及采用阿尔伯塔卒中项目早期CT评分(AlbertaStrokeProgramEarlyCTScore,ASPECTS)评估病灶范围的半定量方法。

2　影响早期梗死体积增大的因素

2.1　人口统计学因素

研究显示，缺血但存活组织向梗死的转化率随年龄增长而增高，每增加1岁，梗死－灌注不匹配组织就多出0.65%变成梗死[17]。老年患者梗死体积增大更多[18]，可能与老年人能量代谢障碍更突出，对兴奋*性氨基酸清除减少，导致脑组织缺血耐受性降低有关[17]。此外，随着年龄的增长，脑缺血组织炎症反应增强[19]，而且神经血管单元对缺血再灌注损伤的易感性增加[20]。

梗死增大不但呈年龄依赖性，而且具有性别差异。Gokcay等[21]采用MRI或CT随访初始DWI病变的增大，平均随访时间为10d，结果显示，女性AIS患者发生梗死增大的可能性要低于同龄男性，70岁以下女性患者的梗死增大体积比同龄男性小约50%。Dula等[13]应用CTP或DWI评估梗死体积，结果显示女性患者发病24h随访检测的梗死增大体积小于男性患者，认为与女性侧支循环较好有关。梗死增大性别差异的具体机制尚不清楚，可能与微RNAs调节细胞死亡机制具有性别二态性、女性的年龄依赖性雌激素神经保护及免疫调节作用有关[22]。

关于种族对梗死增大影响的研究较少。有研究认为种族与梗死增大无关[18]，但也有研究显示种族可能影响梗死增大[9]，但该研究中的各种族样本量较小且各种族间危险因素和卒中病因不同，故需进一步研究证实。

2.2　病因学分型

不同卒中病因学亚型的早期梗死增大可能存在差异。既往报道，与大动脉粥样硬化性卒中患者相比，心源性栓塞患者在发病1周内的梗死增大体积更大[23]。类似地，另一项单中心前瞻性研究显示，发病1周内梗死增大率10%的情况在颅内大动脉粥样硬化性卒中患者中更为普遍[24]。这可能是因为大动脉粥样硬化性卒中患者血管闭塞缓慢，卒中发病前慢性低灌注促使建立较好的侧支循环[25]，而心源性栓塞患者血管闭塞突然，侧支循环建立不足，因此导致更大的梗死增大。

2.3　血压

一项回顾性研究探讨了AIS患者机械血栓切除术期间平均动脉压(meanarterialpressure,MAP)与梗死体积的关系，结果显示，术中最低MAP较入院MAP降低与术后24h随访MRI显示更大的梗死增大体积有关[26]，提示血管再通前不应积极降压。另一项前瞻性研究探讨了发病1周内梗死增大与血压变异性的关系，将梗死增大定义为随访梗死体积比初始扩大≥20%，结果显示梗死增大患者的血压变异性显著较高[27]。血管再通前较低的血压可能促进缺血半暗带向梗死的转化，而较高的血压虽有助于维持侧支血流，但也可能加重脑水肿而促进梗死增大[27,28]。因此，AIS患者急性期应根据血管再通情况维持适宜且相对稳定的血压，避免血压大幅波动。

2.4　血糖

多项研究显示卒中后高血糖会促进梗死增大[29,30,31]，可能的原因包括：(1)高血糖的促凝及血小板活化作用导致血管再通延迟，损害脑血管反应性，导致缺血半暗带灌注减少[31]；(2)高血糖加剧下游微血栓炎症级联反应[32]；(3)高血糖增加无氧酵解，导致乳酸堆积加剧组织损伤。此外，血糖变异性也与梗死增大相关，高血糖与梗死增大的关系可能还受到糖尿病史的影响。一项前瞻性研究动态监测AIS患者入院72h内的血糖情况，以DWI病变体积作为梗死体积，结果显示，血糖变异性越高，入院后24h内梗死增大体积越大，推测与血糖变异性引起的血管内皮功能障碍和氧化应激有关[29]。此外，Shimoyama等[33]对大动脉闭塞性卒中患者进行的研究显示，高血糖与非糖尿病患者24h内梗死增大相关，但与糖尿病患者的梗死增大无关，认为可能与维持脑组织葡萄糖代谢的葡萄糖转运蛋白1和3在缺血半暗带表达不同有关。因此，对于合并高血糖的AIS患者，应在患者可耐受情况下积极平稳降糖，避免血糖大幅度波动。

2.5　体温

Dehkharghani等[14]纳入例成功血管再通的AIS患者，对体温波动与梗死增大的关系进行了研究。结果显示，入院后体温37.5℃会促进住院期间梗死增大。体温升高促进梗死增大的机制尚不明确，可能与增加脑缺血后的代谢需求、神经递质释放、自由基生成和破坏血脑屏障[34]，诱导内质网应激反应和激活凋亡信号转导促使神经元死亡[35]有关。因此，对于合并发热的AIS患者，建议在积极寻找发热原因的同时注意降温治疗。

2.6　谷氨酸

众所周知，过量谷氨酸具有兴奋*性。研究显示，血浆谷氨酸水平升高可促进AIS患者发病后3d内的梗死体积增大[36]。脑缺血后能量衰竭，谷氨酸清除减少且产生增加，过量谷氨酸释放到缺血半暗带，诱发皮质扩散性去极化，导致梗死周围组织细胞Ca2＋稳态丧失，引起线粒体功能紊乱、细胞膜破裂、自由基生成以及活性氮和活性氧生成增加，促进神经元死亡，这可能解释了谷氨酸促进梗死增大的机制[37]。

2.7　尿酸

目前尚无文献直接描述基线血清尿酸水平与梗死增大的关系，但研究显示尿酸治疗可减少女性或合并高血糖的AIS患者发病72h内的梗死体积增大[15,16]。尿酸治疗和治疗后实际血清尿酸水平对梗死增大的影响具有显著的交互作用[15]，提示基线血清尿酸水平可能影响梗死增大。尿酸治疗减少梗死增大的可能原因是尿酸可清除自由基，减轻氧化应激，增加脑组织缺血耐受性，对氧化还原反应敏感的女性和糖尿病患者的影响尤其明显[38]。氧葡萄糖剥夺体外研究显示，适当浓度尿酸可改善细胞活力和凋亡，并降低缺氧－复氧过程中的ROS产生，高浓度尿酸会进一步降低细胞活力并提高ROS的产生，而低浓度尿酸则无抗氧化作用[39]。因此，可能只有适当的血清尿酸水平才能限制梗死增大，但尚需更多高质量研究的进一步论证，而且在研究时需重视性别和糖尿病的影响。

2.8　F2-异前列烷(F2-isoprostane,F2-isoP)

F2-isoP是非环氧合酶－自由基诱导的膜磷脂和脂蛋白的花生四烯酸过氧化产物，是最稳定的氧化应激生物标志物[18]。一项前瞻性研究纳入例AIS患者，分析了发病9h内血浆F2-isoP浓度与发病后4d内梗死增大的关系，首次发现超早期血浆F2-isoP浓度升高可独立预测AIS患者梗死增大的发生和梗死增大体积[18]。氧化应激加重缺血和再灌注损伤可能是F2-isoP促进梗死增大的原因。然而，目前尚无更多相关研究，尚需进一步大样本多中心研究证实F2-isoP与梗死增大的关系。

2.9　低密度脂蛋白胆固醇(low-densitylipoproteincholesterol,LDL-C)

高LDL-C血症可能促进大动脉粥样硬化性卒中的梗死增大。一项DWI研究显示，高浓度LDL-C与病灶直径15mm的大腔隙性梗死发病2周内梗死增大相关，而与小腔隙性梗死的梗死增大无关，可能是因为二者病理学过程不同，前者是由穿支动脉分叉处局灶性动脉粥样硬化引起，而后者是小血管节段性非粥样增厚所致[40]。脂质是动脉粥样硬化的基础，过量LDL-C浸润沉积在血流动力学改变的血管分叉处，诱发局部炎症反应形成不稳定斑块[41]，斑块脱落促进梗死增大。

2.10　侧支循环

侧支循环是梗死增大的关键决定因素。一项单中心前瞻性研究评估了例大血管闭塞性卒中患者的超早期CTP图像，使用线性增长模型分析梗死体积增大，显示只有局部软脑膜侧支评分与超早期梗死体积增大存在显著独立相关性，提示超早期梗死增大在很大程度上取决于侧支循环水平[42]。对DEFUSE3研究(EndovascularTherapyFollowingImagingEvaluationforIschemicStroke)的再分析显示，良好的侧支循环可减少基线成像后24h时随访病灶的梗死增大体积[43]。Campbell等[44]对AIS患者基线和第3～5天时PWI/DWI显示的侧支分级和梗死增大变化进行的评估显示，侧支循环恶化可促进梗死增大。研究显示，即使动脉持续闭塞，仍有多达30%的AIS患者可发生早期再灌注，这与良好的软脑膜侧支循环逆行灌注有关[45]。良好的侧支循环可改善脑缺血组织的血流灌注，减轻缺血半暗带损伤。逆行侧支血流还可能促进血栓与内源性及外源性纤溶药物的接触，进而促进血管再通[46]。此外，研究还显示较高的低灌注比(hypoperfusionratio,HIR)[44,47]和较低的相对脑血容量[47]可作为侧支循环不良的标志，也可促进早期梗死增大。

2.11　脑白质疏松(leukoaraiosis,LA)

既往研究显示，LA体积可独立预测卒中发病后1个月内的梗死增大，推测与脑白质基线脑血流量降低和组织灌注受损有关[33]。Zhong等[48]的研究显示，即使静脉溶栓后血管再通，严重LA(Fazekas评分≥2分)仍可促进入院后24h内梗死增大，提示LA导致脑组织对急性缺血性损伤的固有脆弱性。

2.12　缺血半暗带

缺血半暗带是指缺血但仍然存活的脑组织，不少研究表明其是梗死增大的预测因素。DWI-PWI不匹配通常被认为是缺血半暗带的标志，Karonen等[49]评估AIS患者发病后1周时随访的DWI病变增大体积，提示初始DWI-PWI不匹配区域是梗死增大的最强预测因素。AIS患者在磁敏感加权成像(susceptibilityweightedimaging,SWI)上常能观察到不对称的显著皮质静脉(asymmetricallyprominentcorticalvein,APCV)，是低灌注区引流皮质静脉内的氧分压下降所致。APCV区域与DWI异常区域的不匹配被定义为DWI-SWI不匹配，也可能代表缺血半暗带[50]。Luo等[51]应用ASPECTS评估MRI异常信号范围的研究显示，DWI-SWI不匹配区域也是1周内梗死增大的预测指标。类似地，Yamaguchi等[52]分析了AIS患者发病后6h内T2*加权磁共振血管造影(T2*-weightedMRangiography,SWAN)和DWI表现，应用改良ASPECTS评估SWAN和DWI异常区域，结果显示，较大的DWI-SWAN不匹配与血管未再通患者24h内较大的梗死增大显著相关。因此，对于对比剂禁忌者可考虑使用SWI-DWI或SWAN-DWI代替PWI检查。然而，软脑膜侧支循环对SWI皮质静脉显示范围有影响[49]，故SWI-DWI不能完全取代PWI。

3　结语

血管再通是限制AIS患者梗死增大的最佳手段，但部分患者血管再通后仍会发生梗死增大和转归不良。老年男性、心源性栓塞、血管再通前血压降低、高血糖、血压或血糖变异性大、发热、血浆谷氨酸或F2-isoP或LDL-C水平升高、侧支循环不良、严重LA和缺血半暗带可能是早期梗死增大的危险因素，适当浓度的尿酸可限制梗死增大。这些因素通过调节脑缺血组织的血流灌注、免疫炎症、能量代谢、氧化应激等方面参与梗死演变过程，为神经保护及免疫调节治疗研究提供了更多的理论支持依据，也可能是未来AIS治疗的新靶点。综合评估影响梗死增大的因素，有利于临床医生评估患者梗死进展和制定个体化治疗方案。不过，现有的研究多为小样本回顾性研究且部分研究尚处于起步阶段，具体的梗死病灶检测时机和方法也各不相同，今后尚需更多严格设计的高质量临床研究证实各因素的具体效应，以便指导AIS治疗。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献略