CK注：本文作为综述的简化更新，综述可见：
临床综述lICPis和内分泌疾病l免疫检查点抑制剂和内分泌疾病（全文,M）**
临床综述l
免疫检查点抑制剂和内分泌疾病
更新
编译：陈康
摘要
免疫检查点抑制剂(ICIs)是单克隆抗体，通过结合和抑制细胞*性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)或PD1及其配体PDL1，靶向与T细胞活化和耗竭相关的两种关键信号通路。Nivolumab（纳武单抗）、pembrolizumab（派姆单抗，K药）和ipilimumab（伊匹单抗）等ICIs已被批准用于以各种联合方案治疗各类癌症，现在是癌症治疗学的基石之一。ICIs诱导的*性本质上是自身免疫性的，称为免疫相关不良事件(irAEs)。这些事件可以以不可预测的方式影响任何器官系统。
重要的是，irAEs可表现为内分泌疾病，涉及：
甲状腺(甲状腺功能减退或甲状腺*症)、
垂体(垂体炎)、
肾上腺(肾上腺功能不全)
胰腺(糖尿病)。
在接受ICIs治疗的患者中，这些事件是急性和持续性并发症的常见来源，甚至可能是致命的。在过去的几年里，人们对irAEs的潜在发病机制有了越来越多的了解，这使更有效的管理策略成为可能。在此，本文回顾目前对ICIs引起的内分泌*性的病理生物学、临床表现和治疗方法的理解。
要点
免疫检查点抑制剂(ICIs)目前是癌症治疗的基石，可能有长期治疗反应，但也可能导致内分泌和其他器官的炎性*性。
ICI诱导的最常见内分泌*性为甲状腺功能减退，发生于10-20%接受治疗的患者，之前常伴有短暂性甲状腺*症，通常在ICI治疗完成后持续存在。
垂体功能减退可能与垂体炎同时发生，是ICI治疗中的独特病症，也是临床相关致残和罕见死亡原因。
ICI相关糖尿病(ICI-DM)很少发生(1%接受治疗的患者)，但与1型糖尿病类似，患者可能出现糖尿病酮症酸中*。
ICI诱导的内分泌疾病的治疗包括激素替代疗法；一旦临床情况稳定，患者可继续或恢复ICI治疗。
介绍
自年获得FDA首次批准以来，免疫检查点抑制剂(ICIs)已迅速成为许多癌症治疗方案的组成部分。这些新型药物可显著提高多种癌症患者的生存率；然而，也可诱发一系列免疫相关的不良事件(irAEs)，范围从轻度到危及生命（N.Engl.J.Med.,–()：此权威文献简述ICI引起的IRAE的病理生物学、发病率和管理；JAMA,–()）。这些IRA中最常见的是ICI诱导的内分泌疾病。由于ICI诱导的内分泌疾病相关症状的非特异性和多样性，及时诊断需要保持警惕。迅速识别这些疾病并开始治疗可对患者的健康和生活质量产生显著影响(LancetOncol.21,e–e())。
本文讨论ICI治疗的一般机制和特点及相关*性，随后对ICI相关内分泌疾病的流行病学和病理生理学的科学现状进行具体汇总。还强调典型的临床表现，以及这些疾病的筛查、诊断和管理的推荐步骤。
机制
ICIs是对免疫检查点蛋白具有特异性的单克隆抗体，目前广泛用于癌症治疗(Science,–())。这些药物已被批准用于17种不同类型的癌症，并与手术、放射、化疗和靶向治疗一起成为癌症治疗的基本支柱。大约有一半的转移性癌症患者现在有指征接受这些治疗，预计在未来几年还会有更多的批准和适应症(JAMANetw.Open2,e())。ICI现在正在被组合，以便靶向两种不同的免疫检查点蛋白(双重ICI治疗)。也有其他使用ICI联合靶向治疗或化疗的ICI方案，这些方案被也可以是有效的，并且使用频率越来越高。此外，这些药物在黑色素瘤、尿路上皮癌和非小细胞肺癌的治疗中被用于辅助或维持环境，因此将用途扩大到没有活动性癌症的患者(N.Engl.J.Med.,–();N.Engl.J.Med.,–();N.Engl.J.Med.,–())。
ICIs主要在与T细胞活化和衰竭相关的两种关键信号通路中发挥作用。对这些途径在其他综述中有详细论述，如图1所示(Science,–())。年批准的第一个ICI是ipilimumab，一种靶向T细胞表面细胞*性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)的单克隆抗体(N.Engl.J.Med.,–())。该信号节点主要在抗原呈递细胞与外周(淋巴结)T细胞结合的背景下发挥作用，但肿瘤微环境中的额外功能也可能相关。第二条靶向途径涉及T细胞上的PD1与其配体PDL1之间的接合。这种相互作用与肿瘤炎症微环境以及其他慢性炎症环境相关。
图1ICIs的作用机制。
显示免疫检查点抑制剂(ICIs)活性靶向的两种途径。aT细胞激活需要:首先，T细胞受体(TCR)与抗原呈递细胞(APC)表面主要组织相容性复合体(MHC)背景下呈递的相关抗原结合；第二，由T细胞上的CD28与APC上的B7结合组成的信号。细胞*性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)通过以比CD28更高的亲和力结合B7来对抗第二个信号，从而限制T细胞活化。因此，用ICIs在药理学上阻断CTLA4可“解除”T细胞激活的“刹车”，并实现第二个信号的无对抗参与。b
PD1是T细胞上的一种受体，结合其配体PDL1，在包括肿瘤细胞和肿瘤浸润性巨噬细胞在内的多种细胞上表达，引发一系列T细胞抑制剂过程，称为T细胞耗竭。阻断这种相互作用的任一侧(使用PD1靶向或PDL1靶向抗体)会阻止这种结合，从而排除T细胞耗竭并允许抗肿瘤T细胞活性。
ICIs的临床活性
Ipilimumab主要在黑色素瘤中表现出显著的临床活性，有效率约为15–20%，5年生存率约为20%。抗肿瘤反应在治疗停止后会持续长达10年，在许多情况下会持续(J.Clin.Oncol.33,–())。这一发现与实体肿瘤化疗甚至大多数靶向治疗的疗效形成了显著对比，后者通常与暂时性应答和获得性耐药性相关。因此，ipilimumab为癌症免疫治疗活性的原理提供了重要证据。更重要的是，靶向PD1(nivolumab、pembrolizumab和cemiplimab)和PDL1(atezolizumab、avelumab和durvalumab)的药物已显示出更广泛的疗效；这些药物现在已被批准用于治疗17种不同的癌症类型，包括皮肤癌、肾癌、上呼吸道癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌和许多其它癌症。应答率从15-25%(大多数实体瘤，包括肺癌)到40-60%(错配修复缺陷癌和皮肤癌，包括黑色素瘤)到80-90%(霍奇金淋巴瘤)不等(N.Engl.J.Med.,–())。这些反应中有许多是持久的，在一些患者中可能相当于治愈，但需要更长期的随访，因为这些药物的使用仅在过去5-7年中才变得广泛。
基于ICI的治疗组合也显示出巨大的前景。与单一药物治疗相比，ipilimumab和nivolumab联合治疗在黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌和错配修复缺陷型结肠癌中的应答率有所提高。然而，这些改善是以*性发生率增加为代价的(后文有述；N.Engl.J.Med.,–())。与化疗配合使用的抗PD1或抗PDL1药物也改善了许多疾病的应答率和生存率，包括肺癌、三阴性乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌及其他（N.Engl.J.Med.,–()；LancetOncol.21,44–59()；Lancet,–()）。靶向药物与抗PD1或抗PDL1联合用药也显示出疗效，最显著的是pembrolizumab与axitinib(血管内皮生长因子抑制剂)联合用药治疗肾细胞癌（N.Engl.J.Med.,–()）。目前正在进行数百项涉及ICIs组合的临床试验，这表明该领域将继续快速发展。
ICI诱导的*性
病理学
ICIs的靶点(CTLA4、PD1和PDL1)是免疫耐受的关键调节因子，可防止自身免疫反应在生理状态下发生(图1)。这些免疫检查点蛋白的细胞表面表达被正在进行的炎症(特别是干扰素-γ)上调，并在多种情况下用于减轻炎症，如自身免疫、肿瘤炎症或组织损伤。癌细胞通过表达PDL1和其他免疫检查点蛋白参与这一过程，从而实现免疫逃避，避免T细胞杀伤。因此，药理学阻断不仅可导致抗肿瘤免疫，还可导致其他部位的自身炎症，临床表现为irAEs。
尽管ICI诱导*性的一般机制被理解为消除自身耐受和活化T细胞，但特定患者个体*性的具体机制才刚刚开始被阐明。几项研究已经利用早期数据，提出至少三种潜在的*性机制；内分泌*性的机制将在后面的*性小节中具体讨论。
首先，T细胞可以靶向在受累器官和肿瘤中表达的抗原。例如，对ICI诱导皮炎的一项研究表明，在抗PD1治疗后获得的肿瘤和发炎皮肤活检标本中有许多对角蛋白特异的共享的高频T细胞克隆（JAMAOncol.5,–()）。另一项针对ICI治疗后出现致死性心肌炎的两例患者的研究显示，受影响患者的肿瘤中存在心脏蛋白过度表达，这也可能表明存在抗原重叠（N.Engl.J.Med.,–()）。
第二，有人提出了一个环境触发因素。一项研究表明，ICI诱导的结肠炎与特定微生物菌群的胃肠道定植相关（Nat.Commun.7,()），另一项研究表明，在ICI诱导的脑炎患者中，EB病*感染或再激活具有潜在的致病作用（Nat.Med.25,–()）。
第三，ICI之前已存在慢性低水平炎症，通过治疗释放而会导致*性的发生（J.Clin.Invest.,–()；Sci.Transl.Med.6,ra45()：本文有转化相关性的垂体炎临床前模型）。
临床表现
作为自身免疫样现象，irAEs可影响任何器官系统，并具有炎性表现。表现的多样性要求医生警惕，以便进行早期诊断和治疗。受影响最严重的器官是皮肤、结肠、肺、肝脏和甲状腺。80-90%接受ICIs治疗的患者发生某种类型的irAE，15-20%接受抗PD1或抗PDL1单药治疗的患者以及高达60%接受ipilimumab和nivolumab联合治疗的患者发生较高级别事件(根据不良事件通用术语标准分类：可见